בצל בעלה הנערץ והאמן הנערץ דייגו ריברה, קאלו ניהלה חיים קצרים ומלאי כאב, אותם תיעלה לציוריה העוצמתיים.

 

 

ב-1928 היא ביקשה ביקורת מכוונת על ציוריה מדייגו ריברה ואמרה לו, "לא באתי אליך כדי לחפש מחמאות. אני רוצה ביקורת על אדם רציני. אני לא מחפשת אמנות, אני פשוט ילדה שחייבת לעבוד למחייתה".
היא הייתה בת 22, הוא היה בן 43, נשוי וגרוש פעמיים. קאלו אמרה "סבלתי משתי תאונות קשות בחיי: האחת שבה חשמלית הפילה אותי והשנייה הייתה דייגו".
בשנת 1925, קאלו בת 18, האוטובוס בו נסעה התנגש בחשמלית. הנוסע שלידה נשא שק של גרגירי מתכת מוזהבת, ששוחרר בהתנגשות ונקרע, מטר של נצנצי זהב נחת על גופו המדמם והשבור של קאלו והפכו את הרגע המקאברי, לריאליזם מכושף.
התאונה הכמעט קטלנית הותירה את קאלו מרותקת למיטה במשך חודשים והכאבים הפכו את רגשותיה העמוקים והאפלים ביותר לאמנות.
היא לא הצליחה להביא ילדים לעולם ובמקום זאת מילאה את הבית בחיות מחמד אקזוטיות. היא אמרה שחיות המחמד שלה מסמלות את הילדים שלעולם לא תוכל להביא לעולם. ברבים מהדיוקנאות העצמיים שלה היא מלווה בחיות האהובות עליה, כולל זוג קופי עכביש שובבים, תוכי מהאמזונס בשם בוניטו, נשר בשם "גרטרוד עם קקה לבן", כלבים חסרי שיער ועוד.
קאלו הייתה המוזה האהובה ביותר של עצמה. 55 מתוך 143 הציורים שלה הם דיוקנאות עצמיים. סגנון הלבוש שלה בהשראת הלבוש המסורתי של ילידי ה-Tehuana, עזר לה ליצור זהות מלאת דמיון וצבעוניות, שאפשרה לה להסוות ולהסיח את דעתה מנכותה. הופעתה הייתה בולטת ואקזוטית. בטיול בניו יורק, קבוצת ילדים שאלה את קאלו "מאיזה קרקס את?" היא פשוט חייכה בשקט והמשיכה ללכת.
לתערוכת היחיד הראשונה שלה בארה"ב היא הגיעה באמבולנס. התערוכה נערכה בגלריה ז'וליאן לוי בניו יורק, בשנת 1938 בניו יורק והסוריאליסט הצרפתי אנדרה ברטון תיאר את האמנות שלה כ"פצצה קשורה בסרט צבעוני". כשכינה אותה "סוריאליסטית טבעי", היא דחתה את התווית ואמרה "מעולם לא ציירתי חלומות. אני מציירת את המציאות שלי".
לתערוכת היחיד הראשונה שלה במקסיקו אסרו עליה הרופאים להגיע, אבל היא הגיעה באמבולנס ודאגה שיביאו לה לגלריה גם את מיטת האפיריון שלה. היא הורדה מהאמבולנס על אלונקה והושכבה על  מיטה, שם יכלה ליהנות מהאירוע.
לאחר מותה, בגיל 47 ב-1954, גופתה של קאלו הועברה למשרפה, שוכבת בארון מתים פתוח, המונח על עגלה שתוביל אותה לאורך פסי ברזל עד לבית הקברות. קהל רב ליווה את המסע ואנשים היו כה נואשים לקבל מזכרת ממנה, עד שהיו כאלה שמשכו טבעות מאצבעותיה, אפילו כשגופה קרב עד לאש הקרמטוריום הלוהטת. עדים ששהו בחדר הקטן של הכבשן, סיפרו שפיצוץ פתאומי התרחש בפנים הכבשן, פרץ מדלתות המשרפה הפתוחות וגרם לגופה של קאלו לשבת זקוף, כשהלהבות מציתים את שערה ויוצרים הילה סביב פניה.
היא זכתה להערכה כאמנית רק לאחר מותה. כשנפטרה, ריברה התחנן לחברתו ופטרונית האמנויות שלו, דולורס אולמדו, לרכוש 25 מציוריה של קאלו תמורת 1,600 דולר בלבד, כדי לוודא שחלק חשוב מעבודתה של אשתו יישאר במקסיקו.